اختلالات ژنتیکی آلزایمر: ژن ها، تشخیص و آزمایش

مقدمه: بیماری آلزایمر (AD) شایع ترین علت اختلال عصبی در افراد مسن است. از نظر بالینی، بیماران در ابتدا با از دست دادن حافظه کوتاه مدت مواجه می شوند و متعاقباً با اختلال عملکرد اجرایی، گیجی، بی قراری و اختلالات رفتاری همراه است. سه ژن مسبب با AD خانوادگی اتوزومال غالب (APP، PSEN1 و PSEN2) و 1 عامل خطر ژنتیکی (آلل APOEε4) مرتبط است. شناسایی این ژن ها منجر به تعدادی مدل حیوانی شده است که برای مطالعه پاتوژنز زمینه ای AD مفید بوده است. در این مقاله به بررسی اختلالات ژنتیکی آلزایمر و ویژگی های بالینی و ژنتیکی آن می پردازیم. قطعا بسیاری از مردم می خواهند بدانند که آیا بیماری آلزایمر در خانواده آنها وجود دارد یا خیر و اینکه آیا این در ژن آنهاست؟ پاسخ به این سوال آسان نیست محققان چندین نوع ژنتیکی را شناسایی کرده اند که با آلزایمر مرتبط هستند و ممکن است خطر ابتلا به این بیماری را در افراد افزایش یا کاهش دهند.

ژن چیست؟

سلول‌های انسانی حاوی دستورالعمل‌هایی هستند که به سلول‌ها کمک می‌کنند تا وظایف خود را انجام دهند. این دستورالعمل‌ها از DNA ساخته شده‌اند که به طور فشرده در ساختارهایی به نام کروموزوم بسته‌بندی شده است. هر کروموزوم دارای هزاران بخش به نام ژن است.

ژن‌ها از والدین به ارث می‌رسند و اطلاعاتی را حمل می‌کنند که ویژگی‌هایی مانند رنگ چشم و قد را تعیین می‌کند. ژن‌ها همچنین نقش مهمی در حفظ سلامتی سلول‌های بدن دارند.

تغییرات در ژن‌ها حتی تغییرات کوچک می‌توانند بر احتمال ابتلا به بیماری‌هایی مانند آلزایمر تأثیر بگذارند.

مطلب پیشنهادی: ژنتیک چیست؟

آیا تغییرات در ژن‌ها باعث بیماری می‌شوند؟

تغییرات دائمی در یک یا چند ژن خاص به نام واریانت‌های ژنتیکی شناخته می‌شوند. برخی از این واریانت‌ها در جمعیت انسانی بسیار رایج هستند. در حالی که بیشتر واریانت‌های ژنتیکی باعث بیماری نمی‌شوند، برخی از آن‌ها می‌توانند بیماری ایجاد کنند. در برخی موارد، یک فرد واریانتی ژنتیکی را به ارث می‌برد که تقریباً به طور قطعی منجر به بروز بیماری در آن فرد خواهد شد. 

کم‌خونی داسی‌شکل، فیبروز کیستیک، و برخی موارد از آلزایمر زودرس نمونه‌هایی از اختلالات ژنتیکی به ارث رسیده هستند. با این حال، سایر واریانت‌ها ممکن است فقط خطر ابتلا به یک بیماری را افزایش دهند یا حتی کاهش دهند. شناسایی واریانت‌های ژنتیکی و اثرات آن‌ها می‌تواند به پژوهشگران کمک کند تا بهترین روش‌های درمان یا پیشگیری از بیماری‌ها را در افراد کشف کنند.

علاوه بر این، عواملی مانند ورزش، رژیم غذایی، مواد شیمیایی یا سیگار کشیدن می‌توانند با تغییر دادن نحوه عملکرد ژن‌ها، اثرات مثبت یا منفی داشته باشند. در زمینه اپی‌ژنتیک، پژوهشگران در حال مطالعه هستند که چگونه این عوامل می‌توانند DNA سلول‌ها را به گونه‌ای تغییر دهند که فعالیت ژن‌ها را تحت تأثیر قرار دهند.

پژوهش‌های ژنتیکی یکی از اجزای پزشکی دقیق است، رویکردی نوظهور که تنوع فردی در ژن‌ها، محیط و سبک زندگی را در نظر می‌گیرد. پزشکی دقیق به پژوهشگران و پزشکان این امکان را می‌دهد تا با دقت بیشتری پیش‌بینی کنند که کدام روش‌های درمان و پیشگیری در گروه‌های خاصی از افراد موثرتر خواهد بود.

آیا آلزایمر ژنتیکی است؟

سابقه خانوادگی برای ابتلای فرد به آلزایمر ضروری نیست. با این حال، تحقیقات نشان می دهد کسانی که والدین یا خواهر و برادری دارند که مبتلا به آلزایمر هستند، نسبت به کسانی که بستگان درجه یک مبتلا به آلزایمر ندارند، بیشتر در معرض ابتلا به این بیماری هستند. کسانی که بیش از یک خویشاوند درجه یک مبتلا به آلزایمر دارند در معرض خطر بیشتری قرار دارند.

وقتی بیماری‌هایی مانند آلزایمر و سایر انواع زوال عقل در خانواده‌ها شایع هستند، هم عوامل ژنتیکی (وراثتی) و هم عوامل قابل تغییر مانند خواب، عادات سیگار کشیدن، فشار خون بالا یا دیابت می‌توانند خطر ابتلا را بیشتر کنند.

اختلالات ژنتیکی آلزایمر چیست؟

آلزایمر یک بیماری نورودژنراتیو است که باعث زوال شناختی و مشکلات حافظه می‌شود. این بیماری در بسیاری از موارد به صورت اسپورادیک (غیروارثی) رخ می‌دهد، اما برخی از موارد آلزایمر به دلیل اختلالات ژنتیکی است. اختلالات ژنتیکی آلزایمر به طور کلی به دو دسته تقسیم می‌شوند: موارد ارثی نادر (Familial Alzheimer’s Disease – FAD) و موارد پراکنده با ریسک ژنتیکی (sporadic Alzheimer’s with genetic risk).

مطلب پیشنهادی: اختلالات ژنتیکی

در موارد ارثی نادر، جهش‌های ژنی در پروتئین‌های خاصی مانند پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP)، پرسنیلین 1 (PSEN1) و پرسنیلین 2 (PSEN2) منجر به بروز زودهنگام آلزایمر می‌شوند. این نوع آلزایمر معمولاً در سنین زیر 65 سال بروز می‌کند و به طور عمده به شکل اتوزومال غالب (dominant) به ارث می‌رسد، به این معنا که اگر یک والد دارای این جهش‌ها باشد، احتمال انتقال آن به فرزندان وجود دارد.

در موارد پراکنده با ریسک ژنتیکی، ژن‌هایی مانند APOE نقش دارند. آلل ε4 ژن APOE به عنوان یک عامل ریسک مهم شناخته شده است که می‌تواند خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش دهد، هرچند داشتن این آلل به معنای قطعی بودن ابتلا به بیماری نیست. این نوع آلزایمر معمولاً در سنین بالاتر بروز می‌کند و برخلاف نوع ارثی، عوامل محیطی و سبک زندگی نیز نقش مهمی در بروز بیماری دارند.

ژن‌ها و بیماری آلزایمر

در بیشتر موارد، آلزایمر به علت یک ژن خاص به وجود نمی‌آید. بلکه ترکیبی از چندین ژن به همراه عوامل سبک زندگی و محیطی می‌تواند در ایجاد آن نقش داشته باشد. بنابراین، ممکن است فردی بیش از یک نوع واریانت ژنتیکی یا گروهی از واریانت‌ها را داشته باشد که می‌تواند خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش یا کاهش دهد.

نکته مهم این است که افرادی که به آلزایمر مبتلا می‌شوند، همیشه سابقه این بیماری را در خانواده خود ندارند. با این حال، افرادی که یکی از والدین یا خواهر و برادرشان به این بیماری مبتلا شده‌اند، بیشتر در معرض خطر ابتلا به آلزایمر هستند.

واریانت‌های ژنتیکی که بر خطر ابتلا به آلزایمر تأثیر می‌گذارند

در سال ۲۰۱۰، تنها ۱۰ منطقه ژنتیکی مرتبط با آلزایمر شناخته شده بود. امروز، به لطف کار پژوهشگرانی که توسط NIH حمایت می‌شوند، حداقل ۸۰ منطقه ژنتیکی مرتبط با این بیماری شناسایی شده است. درک اینکه کدام ژن‌ها نقش دارند و نقش آن‌ها چیست، ممکن است به شناسایی روش‌های جدیدی برای پیشگیری، تأخیر یا درمان دمانس کمک کند.

یکی از ژن‌های شناخته‌شده که بر خطر آلزایمر تأثیر می‌گذارد، ژن آپولیپوپروتئین E یا همان APOE است. ژن APOE در ساخت پروتئینی دخیل است که به حمل کلسترول و انواع دیگر چربی‌ها در جریان خون کمک می‌کند. مشکلات در این فرآیند به‌طور بالقوه می‌تواند به بروز آلزایمر منجر شود. ژن APOE به چندین شکل مختلف، به نام آلل (مانند ε2، ε3)، وجود دارد.

• آلل APOE ε2 ممکن است به نوعی در برابر بیماری محافظت کند. اگر آلزایمر در فردی با این آلل رخ دهد، معمولاً دیرتر از افرادی که ژن APOE ε4 دارند، توسعه می‌یابد. تقریباً ۵ تا ۱۰ درصد از مردم این آلل را دارند.
• آلل APOE ε3، که شایع‌ترین آلل است، به‌نظر می‌رسد تأثیر خاصی بر بیماری ندارد — نه خطر آلزایمر را کاهش می‌دهد و نه افزایش.
• آلل APOE ε4 خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش می‌دهد و در برخی جمعیت‌ها با شروع زودتر بیماری مرتبط است. حدود ۱۵ تا ۲۵ درصد از مردم این آلل را دارند و ۲ تا ۵ درصد دو نسخه از آن را دارند.

هر فرد دو آلل APOE را از والدین بیولوژیکی خود به ارث می‌برد، به این معنا که افراد می‌توانند یکی از شش ترکیب ممکن (۲/۲، ۲/۳، ۲/۴، ۳/۳، ۳/۴، و ۴/۴) را داشته باشند. داشتن دو نسخه از APOE ε4 با خطر بالاتر ابتلا به آلزایمر نسبت به داشتن یک نسخه مرتبط است. در حالی که به ارث بردن APOE ε4 خطر ابتلا به آلزایمر را افزایش می‌دهد، برخی افراد با این آلل هرگز به این بیماری مبتلا نمی‌شوند.

پژوهشگران در حال کشف واریانت‌های ژنتیکی نادر دیگری نیز هستند که به نظر می‌رسد از بروز آلزایمر جلوگیری می‌کنند.

با این حال، شیوع و خطر مرتبط با APOE و سایر واریانت‌های ژنتیکی ممکن است در میان گروه‌های مختلف جمعیتی یکسان نباشد. تحقیقات نشان می‌دهد که میزان خطر ممکن است تحت تأثیر تبار ژنتیکی (منطقه جغرافیایی جهانی که یک فرد از آن نشأت گرفته است) قرار گیرد و در میان افراد با تبار آفریقایی، آسیایی، سرخپوست آمریکایی، و اروپایی متفاوت باشد. تحقیقات بیشتری لازم است تا بهتر درک شود که چگونه واریانت‌های ژنتیکی خاص می‌توانند بر خطر آلزایمر در یک فرد یا گروه تأثیر بگذارند و استراتژی‌های درمان و پیشگیری که برای آن گروه خاص مؤثرتر است، شناسایی شوند.

واریانت‌های ژنتیکی که باعث بیماری آلزایمر می‌شوند

تا کنون، سه واریانت نادر تک ژنی که با بیماری آلزایمر مرتبط هستند، شناخته شده‌اند:

• پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) در کروموزوم ۲۱
• پرسنیلین ۱ (PSEN1) در کروموزوم ۱۴
• پرسنیلین ۲ (PSEN2) در کروموزوم ۱

اگر یک والد بیولوژیکی یک واریانت ژنتیکی مرتبط با یکی از این سه ژن را داشته باشد، فرزندش ۵۰ درصد احتمال دارد که نسخه تغییر یافته این ژن را به ارث ببرد. اگر این واریانت به ارث برده شود، احتمال زیادی وجود دارد که فرد قبل از ۶۵ سالگی و گاهی خیلی زودتر به آلزایمر مبتلا شود. زمانی که فردی قبل از ۶۵ سالگی به آلزایمر مبتلا می‌شود، به این وضعیت «آلزایمر زودرس» گفته می‌شود. کمتر از ۱۰ درصد از کل افراد مبتلا به آلزایمر، این علائم زودرس را نشان می‌دهند. از میان این افراد، ۱۰ تا ۱۵ درصد از تغییرات در ژن‌های APP، PSEN1 و PSEN2 ناشی می‌شود.

مطلب پیشنهادی: اختلالات کرموزومی

تغییرات در این سه ژن باعث تولید پروتئین‌های غیرعادی می‌شود که با این بیماری مرتبط هستند. هر یک از این جهش‌ها به تخریب پروتئین APP کمک می‌کند، پروتئینی که عملکرد دقیق آن هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است. تجزیه APP بخشی از فرآیندی است که منجر به تشکیل قطعات چسبنده و مضر آمیلوئید می‌شود. این قطعات در مغز به‌صورت پلاک تجمع می‌کنند که یکی از ویژگی‌های اصلی آلزایمر است.

مطلب پیشنهادی: اختلالات ژنتیکی نابینایی و چشم

علاوه بر سه واریانت ژنتیکی که باعث آلزایمر می‌شوند، افراد مبتلا به سندرم داون نیز دارای یک نسخه اضافی از کروموزوم ۲۱ هستند که حامل ژن APP است و خطر بیشتری برای ابتلا به آلزایمر زودرس دارند. برآوردها نشان می‌دهد که ۵۰ درصد یا بیشتر از افراد مبتلا به سندرم داون به آلزایمر مبتلا می‌شوند و علائم در دهه‌های ۵۰ و ۶۰ زندگی ظاهر می‌شود.

ژن‌ها و بیماری آلزایمر دیررس

دانشمندان شواهدی از ارتباط بین بیماری آلزایمر و ژن‌های موجود بر روی چهار کروموزوم ۱، ۱۴، ۱۹ و ۲۱ پیدا کرده‌اند.

یکی از این ارتباطات بین ژنی به نام APOE که بر روی کروموزوم ۱۹ قرار دارد و آلزایمر دیررس است. این نوع از آلزایمر که شایع‌ترین شکل آن است، معمولاً افراد بالای ۶۵ سال را تحت تأثیر قرار می‌دهد. ده‌ها مطالعه در سراسر جهان نشان داده‌اند که اگر فردی نوع خاصی از ژن APOE به نام APOE4 را داشته باشد، احتمال ابتلا به آلزایمر در طول زندگی‌اش افزایش می‌یابد.

اما این ارتباط کاملاً قطعی نیست. برخی از افرادی که ژن APOE4 دارند به آلزایمر مبتلا نمی‌شوند و برخی دیگر که این ژن را ندارند، به این بیماری مبتلا می‌شوند. به عبارت دیگر، اگرچه ژن APOE به وضوح بر خطر ابتلا به آلزایمر تأثیر می‌گذارد، اما نمی‌توان آن را به‌عنوان یک نشانه قطعی برای ابتلا به بیماری دانست. دانشمندان هنوز نیاز به مطالعات بیشتری برای درک کامل این ارتباط دارند.

مطلب پیشنهادی: آزمایش ژنتیک قبل از ازدواج

ژن‌ها و بیماری آلزایمر زودرس

بیماری آلزایمر در برخی خانواده‌ها به‌صورت زودرس و به طور نسبتاً متداول رخ می‌دهد. این وضعیت به حدی شایع است که کارشناسان آن را به عنوان یک نوع مجزا از بیماری آلزایمر تشخیص داده‌اند که به آن «آلزایمر زودرس خانوادگی» می‌گویند.

با مطالعه DNA این خانواده‌ها، محققان دریافته‌اند که بسیاری از آنها نقص‌هایی در ژن‌های مرتبط بر روی کروموزوم‌های ۱ و ۱۴ دارند. تعداد کمی از این خانواده‌ها نیز تفاوتی در یک ژن واقع بر کروموزوم ۲۱ دارند.

ژن کروموزوم ۲۱ به دلیل نقشش در سندرم داون، سرنخ جالبی درباره آلزایمر ارائه می‌دهد. افراد مبتلا به سندرم داون یک نسخه اضافی از کروموزوم ۲۱ دارند. این افراد با افزایش سن، اغلب علائم آلزایمر را در سنین پایین‌تری نسبت به دیگران نشان می‌دهند. سلول‌های مغزی آنها نیز همان آسیب‌هایی را نشان می‌دهند که در مغزهای مبتلا به آلزایمر دیده می‌شود. دانشمندان همچنان در تلاشند تا این ارتباط را به‌طور کامل درک کنند.

تعداد کمی از محققان معتقدند که جستجو برای یافتن ژن‌های آلزایمر به پایان رسیده است. اما آنها همچنین می‌دانند که ژن‌ها تنها عامل ایجاد این بیماری نیستند. تحقیقات بیشتری لازم است تا نشان دهد چگونه DNA، عادات زندگی و عوامل محیطی در افزایش احتمال ابتلا به این بیماری نقش دارند.

آزمایش‌های ژنتیکی برای بیماری آلزایمر

یک آزمایش خون می‌تواند نشان دهد که کدام نوع ژن APOE را دارید، اما نتایج آن نمی‌تواند پیش‌بینی کند که آیا به آلزایمر مبتلا خواهید شد یا خیر. پزشکان معمولاً از این آزمایش‌ها برای اهداف تحقیقاتی استفاده می‌کنند. این آزمایش به آنها کمک می‌کند تا افرادی را که عوامل خطر خاصی دارند شناسایی کنند و در صورت بروز بیماری، تغییرات مغزی را تحت نظر بگیرند.

پزشکان معمولاً آزمایش ژنتیکی برای آلزایمر دیررس را توصیه نمی‌کنند، زیرا نتایج آن می‌تواند گیج‌کننده باشد و باعث ناراحتی عاطفی شود. اگر شما علائم آلزایمر را نشان می‌دهید یا سابقه خانوادگی این بیماری را دارید، پزشک ممکن است برای تشخیص آلزایمر زودرس، آزمایش ژنتیکی را توصیه کند. البته، پزشکان معمولاً می‌توانند بدون نیاز به آزمایش ژنتیکی، آلزایمر را تشخیص دهند.

مطلب پیشنهادی: آزمایش ژنتیک چیست؟

آزمایش‌های ژنتیکی به‌طور معمول در محیط‌های بالینی برای تشخیص یا پیش‌بینی خطر ابتلا به آلزایمر یا زوال عقل مرتبط استفاده نمی‌شوند.

در برخی موارد، اگر فردی در سنین پایین علائم داشته باشد و تاریخچه قوی خانوادگی از آلزایمر وجود داشته باشد، ممکن است یک متخصص مغز و اعصاب یا پزشک دیگر آزمایش ژنتیکی برای ژن‌های APP، PSEN1 و PSEN2 تجویز کند.

مطلب پیشنهادی: آزمایش های غربالگری ژنتیک قبل از تولد

اگرچه آزمایش APOE نیز در دسترس است، نتایج آن نمی‌تواند به‌طور کامل پیش‌بینی کند که چه کسی به آلزایمر مبتلا خواهد شد یا نه. این نوع آزمایش بیشتر در محیط‌های پژوهشی استفاده می‌شود تا شرکت‌کنندگان مطالعه‌ای را شناسایی کند که ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به آلزایمر باشند. این روش به دانشمندان کمک می‌کند تا تغییرات اولیه مغز را بررسی کنند و اثربخشی درمان‌های احتمالی را برای افرادی با پروفایل‌های مختلف APOE مقایسه کنند.

مطلب پیشنهادی: آزمایش ژنتیک تشخیص سرطان های ارثی

برخی افراد از طریق آزمایش‌های ژنتیکی مصرفی، وضعیت APOE خود را می‌آموزند. این محصولات با هزینه در دسترس هستند و اطلاعاتی درباره نتایج و معنای آن‌ها ارائه می‌دهند. اگرچه آزمایش‌های ژنتیکی خانگی راحت هستند، افرادی که به فکر انجام آن‌ها هستند ممکن است از مشاوره با یک پزشک یا مشاور ژنتیک بهره‌مند شوند تا بهتر این نوع آزمایش و نتایج آن را درک کنند.

مطلب پیشنهادی: مشاوره ژنتیک چیست؟

پژوهش‌های ژنتیکی در زمینه آلزایمر

کشف هر چه بیشتر درباره نقش عوامل ژنتیکی خطر و محافظت در برابر آلزایمر در بین جمعیت‌های مختلف، یکی از حوزه‌های مهم پژوهش است. مؤسسه ملی سالمندی (NIA) چندین برنامه پژوهشی بزرگ در زمینه ژنتیک را تأمین مالی می‌کند. درک بیشتر درباره پایه‌های ژنتیکی این بیماری به پژوهشگران کمک می‌کند:

• به سؤالات اساسی مانند: “چه چیزی باعث شروع فرآیند بیماری می‌شود؟” و “چرا برخی افراد با مشکلات حافظه و تفکر به آلزایمر مبتلا می‌شوند در حالی که دیگران نمی‌شوند؟” پاسخ دهند.
• تعیین کنند که چگونه عوامل ژنتیکی خطر و محافظت ممکن است با سایر ژن‌ها و تأثیرات سبک زندگی یا محیطی تعامل داشته باشند و خطر ابتلا به آلزایمر را در هر فرد تحت تأثیر قرار دهند.
• افرادی را که در معرض خطر بالای ابتلا به آلزایمر هستند شناسایی کنند تا بتوانند هر چه زودتر و به بهترین شکل ممکن از مداخلات و درمان‌های جدید بهره‌مند شوند.
• تفاوت‌های خطر و محافظت در برابر آلزایمر در میان گروه‌های نژادی و جنسیت‌ها را توضیح دهند.
• از کشف ژن‌های خاص برای توسعه درمان‌های بالقوه جهت پیشگیری یا درمان بیماری استفاده کنند.

پژوهش‌ها به داوطلبانی از تمام نژادها، قومیت‌ها، تبارها، سنین و جنسیت‌های مختلف نیاز دارند تا در آزمایش‌ها و مطالعات بالینی شرکت کنند.